2025年8月24日，我院汪方炜教授实验室在《Nature Communications》上发表题为“The cAMP-PKA signaling initiates mitosis by phosphorylating Bora”的研究论文，系统阐释了环磷酸腺苷（cAMP）作为细胞有丝分裂起始信号的核心作用与分子机制。该研究成功破解了细胞启动有丝分裂的上游信号之谜，为癌症靶向治疗提供了新思路。

（一）研究背景：细胞如何决定进入分裂？

真核细胞的周期进程包括间期（G1、S、G2）和分裂期（M期）。有丝分裂启动是一个高度精密调控的过程，一旦失常可能导致基因组不稳定、发育缺陷或肿瘤发生。既往研究表明，细胞周期蛋白Cyclin B与激酶Cdk1形成的复合物是推动有丝分裂的“核心引擎”，Plk1激酶则是启动该引擎的“点火器”，其激活又依赖于激酶Aurora A及其辅助蛋白Bora。

然而，触发这一系列事件的最上游信号一直成谜。本研究首次发现，环磷酸腺苷及其下游效应蛋白激酶PKA，正是启动该级联反应的关键“开关”。

图1. 有丝分裂启动的上游信号之谜。

（二）核心发现：PKA通过磷酸化Bora触发有丝分裂启动

通过蛋白质组学筛选并结合生化与细胞实验，研究团队取得以下重要发现（图2）：

图2. cAMP-PKA-Bora-Aurora A-Plk1信号级联启动细胞进入有丝分裂。

（1）  PKA直接磷酸化Bora蛋白第59位丝氨酸（S59）：该修饰是Bora与Aurora A结合的前提，只有磷酸化后的Bora才能有效招募Aurora A至Bora–Plk1复合物，从而激活Plk1；

（2） Bora磷酸化模拟突变体可绕过PKA依赖：研究人员构建了模拟持续磷酸化状态的Bora-S59D突变体。即便在PKA活性被抑制时，该突变体仍支持细胞正常进入有丝分裂；而磷酸化缺陷型突变体Bora-S59A则导致有丝分裂进入显著延迟；

（3） Aurora A需特异性识别磷酸化的Bora：结合人工智能结构预测与点突变实验验证，团队发现Aurora A第205位精氨酸（R205）是结合磷酸化Bora-S59的关键氨基酸位点。该位点突变为丙氨酸后，Aurora A无法激活Plk1，导致有丝分裂起始的严重阻滞；

（4） 该通路在DNA损伤应答中起关键作用：在DNA损伤检查点恢复过程中，PKA–Bora–Plk1信号轴是细胞重新进入有丝分裂的必需条件。

（三）研究意义：从理论创新到癌症治疗新靶点

该研究具有多重科学价值与转化潜力：

（1）  理论突破：首次将cAMP–PKA信号通路与有丝分裂启动直接联系，突破了该通路以往仅被认为调控基因表达和代谢的传统认知，揭示了其在细胞周期进程中的直接调控功能；

（2） 抗癌新策略：Aurora A和Plk1在多种癌症中高度活跃且与不良预后密切相关，相应抑制剂已进入临床研究。本研究提示，靶向Bora与Aurora A的相互作用界面有望成为更精准、毒副作用更低的治疗新策略；

（3） 重新理解细胞命运决定：该机制表明细胞分裂决策不仅依赖内部状态，也可能通过GPCR等膜受体感应外部信号，经cAMP–PKA轴调控分裂进程，从而更紧密地联系细胞分裂与外界环境。

（四）总结与展望

本研究发现了细胞有丝分裂启动机制中的一个关键上游“开关”，深入揭示了细胞在分子层面如何决策有丝分裂起始这一基本科学问题，为干预肿瘤细胞的异常分裂提供了新思路。下一步，汪方炜教授团队将探索哪些细胞外信号（如激素、生长因子）通过GPCR–cAMP–PKA轴调控有丝分裂，研究PKA调节亚基形成的生物分子凝聚物是否对Bora磷酸化具有时空调控作用，开发针对Bora–Aurora A相互作用界面的小分子或肽类抑制剂。

我院直博生朱敏为该论文的第一作者，周诗南和张颖淇为共同第一作者，汪方炜教授为通讯作者。研究工作得到颜海燕副教授、张龙教授、陈亲富研究员和袁雪颖博士后的支持，并获国家自然科学基金、国家重点研发计划及浙江省自然科学基金等项目资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-63352-y